Glucagon-Renaissance — vom Diabetes-Schreckhormon zum Multi-Target-Partner
Glucagon ist seit fast 100 Jahren bekannt als das Hormon, das die hepatische Glukose-Produktion erhöht — also genau das, was man bei Diabetes nicht möchte. Trotzdem ist es 2024-2026 als Komponente von Retatrutide und Survodutide in die fortgeschrittensten Adipositas/Diabetes-Studien zurückgekehrt. Eine Geschichte über ein Hormon, dessen klinischer Wert sich ändert, wenn man es in einer neuen Kombination betrachtet.
Eine Substanz mit problematischem Ruf
Schon 1923 — kaum zwei Jahre nach der Banting/Best-Insulin-Isolation in Toronto (siehe separate Artikel) — beschrieb John Murlin in Rochester einen zweiten pankreatischen Faktor, der genau das Gegenteil von Insulin tat: er erhöhte den Blutzucker. Murlin gab dem Faktor den Namen 'Glucagon' (von 'glucose agonist'). Die Sequenzaufklärung dauerte bis in die 1950er Jahre; das humane Glucagon ist ein 29-Aminosäuren-Peptid, gebildet in den α-Zellen der Langerhans-Inseln, eng verwandt mit GLP-1 (beide entstehen aus dem Proglukagon-Vorläufer).
Aus pharmakologischer Sicht hatte Glucagon einen klaren, aber engen klinischen Platz: als Notfall-Therapie bei schwerer Hypoglykämie. Eine Glucagon-Injektion mobilisiert über cAMP-vermittelte Glykogenolyse hepatische Glukose und kann bei bewusstlosen Diabetes-Patientinnen Leben retten. Diese Anwendung — als 1-mg-Notfall-Kit — ist seit Jahrzehnten Standard und wurde 2019 mit nasalem Glucagon (Baqsimi) iteriert. Außerhalb der Hypoglykämie-Notfallversorgung war Glucagon klinisch praktisch ohne Position. In der Diabetes-Pharmakologie war es das, was man hemmen oder umgehen wollte — nicht das, was man stimulieren wollte.
Eine alte Beobachtung mit neuer Bedeutung
In den 1980er Jahren wurde dokumentiert, dass chronische Glucagon-Rezeptor-Aktivierung beim Tier den Energieverbrauch erhöht: Stimulation der hepatischen Lipid-Oxidation, Aktivierung des braunen Fettgewebes, Steigerung der Thermogenese. Bei einer hochkalorischen Diät reduzierten Glucagon-Infusionen die Gewichtszunahme. Diese Beobachtung blieb über 30 Jahre eine Kuriosität: niemand wollte einer Diabetes-Patientin Glucagon geben, also wurde der thermogene Effekt nicht klinisch verfolgt.
Die Rehabilitation begann mit der Tirzepatide-Hypothese (siehe separater Multi-Target-Artikel). Wenn ein Peptid gleichzeitig GLP-1- und GIP-Rezeptoren aktiviert und damit die metabolischen Effekte addiert, warum nicht auch den Glucagon-Rezeptor mit einbeziehen? Die GLP-1-Komponente normalisiert die Glukose; die Glucagon-Komponente fügt einen energetischen Verbrennungseffekt hinzu, der bei Adipositas erwünscht ist; die kontraintuitive hyperglykämische Wirkung von Glucagon wird durch die gleichzeitige GLP-1-Aktivierung kompensiert. Eli Lilly entwickelte mit Retatrutide das erste Triple-Agonist-Peptid (GLP-1 + GIP + Glucagon); Boehringer Ingelheim folgte mit Survodutide (Dual-GLP-1/Glucagon, ohne GIP).
Was die ersten Studien zeigen
Retatrutide-Phase-2 (Jastreboff et al., NEJM 2023) zeigte über 48 Wochen bei Adipositas Gewichtsverluste von 24,2 % bei der höchsten Dosis — eine Steigerung gegenüber Tirzepatide. Die Aufschlüsselung der Effekt-Komponenten ist allerdings schwierig: aus den klinischen Daten allein lässt sich nicht trennen, welcher Anteil der Wirkung von der GLP-1-, GIP- oder Glucagon-Komponente kommt. Mechanistische Studien deuten darauf hin, dass die Glucagon-Komponente vor allem zur hepatischen Lipid-Reduktion und zur Energiebilanz beiträgt — also den 'metabolischen' Anteil verstärkt, während die GLP-1-Komponente den 'Appetit'-Anteil trägt.
Survodutide-Phase-2 zeigte ähnliche Gewichts-Effekte bei Adipositas; bei nicht-alkoholischer Fettleber-Erkrankung (NASH/MASH) ist die hepatische Lipid-Reduktion besonders ausgeprägt — was die Glucagon-Komponente in dieser Indikation als Schlüssel-Treiber positioniert. Phase-3-Programme für beide Substanzen laufen 2024-2026; Zulassungen werden 2027-2028 erwartet.
„Glucagon war 100 Jahre lang das Hormon, das man vermied. In Kombination mit GLP-1 wird es zu dem Hormon, das den GLP-1-Effekt erweitert. Die Pharmakologie ist kontextueller als unsere klinischen Vorurteile."
Was die Glucagon-Geschichte methodisch zeigt
Drei strukturelle Lektionen sind wertvoll. Erstens: ein Hormon mit klar negativem klinischen Profil in Isolation kann in Kombination produktiv werden. Die GLP-1-Komponente puffert die unerwünschten Glukagon-Effekte (Hyperglykämie) ab, während die erwünschten Effekte (Thermogenese, hepatische Lipid-Reduktion) erhalten bleiben. Diese Kombinations-Logik ist nicht durch additive Pharmakologie erschließbar; sie erfordert eine ausgewogene Aktivierungs-Architektur.
Zweitens: das klinische Beurteilungskriterium für ein Hormon hängt von der Indikation ab. Glucagon-Aktivierung in der Diabetes-Indikation ist kontraintuitiv; in der Adipositas-Indikation potenziell wertvoll; in der NASH/MASH-Indikation möglicherweise zentral. Dasselbe Hormon hat in drei verschiedenen Indikations-Kontexten drei verschiedene pharmakologische Wertungen. Drittens: die mechanistische Aufschlüsselung von Multi-Target-Substanzen ist methodisch anspruchsvoll. Bei Retatrutide oder Survodutide ist nicht endgültig geklärt, welche Komponente welchen Effekt-Anteil trägt — was die klinische Optimierung (selektive Agonisten? andere Affinitäts-Verhältnisse?) erschwert.
Offene Fragen
- Welche Affinitäts-Verhältnisse zwischen GLP-1-, GIP- und Glucagon-Aktivierung optimieren das therapeutische Profil — und unterscheiden sich die optimalen Verhältnisse je nach Indikation (Diabetes vs. Adipositas vs. NASH)?
- Lässt sich die Glucagon-Komponente einzeln titrieren, um spezifische Effekte (Thermogenese, hepatische Lipid-Reduktion) gezielt zu verstärken?
- Welche weiteren 'historisch problematischen' Hormone (z. B. Catecholamine) könnten in Multi-Target-Konstruktionen produktiv werden?
- Wie verändert die Glucagon-Renaissance die regulatorische Bewertung von Substanzen mit kontraintuitiven Komponenten — wird die Multi-Target-Logik zum Standard?