Cyril Bowers und das Hormon, das keiner suchte — die Entdeckung der GHRPs
1976 stieß ein Endokrinologe in New Orleans auf eine winzige Peptid-Spur, die Wachstumshormon freisetzte — über einen Rezeptor, den niemand kannte. Daraus wurde eine Familie von Substanzen (GHRP-2, GHRP-6, Ipamorelin) und 1999 die Entdeckung des Ghrelin-Rezeptors. Eine Geschichte über einen Forscher, der einer Anomalie 20 Jahre lang nachging.
Eine Beobachtung am Rand eines Standard-Assays
Mitte der 1970er Jahre arbeitete Cyril Bowers an der Tulane University in New Orleans an einem klassischen Endokrinologie-Thema: dem Wachstumshormon-Regelkreis. Wachstumshormon-Freisetzendes Hormon (GHRH) war noch nicht isoliert, aber bekannte Substanzen wie Met-Enkephalin wurden routinemäßig auf hypophysäre Stimulation getestet. Bowers stieß auf eine unerwartete Beobachtung: ein Met-Enkephalin-Analog mit fünf modifizierten Aminosäuren stimulierte die Wachstumshormon-Freisetzung in vitro deutlich stärker als das Ausgangs-Peptid — und zwar in einem Muster, das sich nicht mit den damals bekannten Opioid-Rezeptoren erklären ließ.
Das war 1976. Bowers veröffentlichte den Befund 1977 als kurze Mitteilung. Niemand interessierte sich besonders: GHRH wurde 1982 von Roger Guillemin und Wylie Vale aus Pankreas-Tumoren isoliert, und der gesamte Wachstumshormon-Forschungs-Mainstream konzentrierte sich auf den GHRH-Rezeptor. Bowers' anomales Met-Enkephalin-Analog war eine Fußnote — aber er gab sie nicht auf.
Zwei Jahrzehnte Strukturoptimierung
Über die 1980er und 1990er Jahre baute Bowers — zunächst mit Frank Momany und später mit verschiedenen Industrie-Partnern — die Beobachtung systematisch aus. Aus der ursprünglichen Met-Enkephalin-Spur entstand eine Familie synthetischer Peptide, die alle dasselbe taten: Wachstumshormon freisetzen, unabhängig von GHRH, aber synergistisch mit GHRH wenn beide vorhanden waren.
- GHRP-6 (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂, 1984) — der erste klinisch verwendete Vertreter, oral wirksam in höheren Dosen.
- GHRP-2 (Pralmorelin, 1990er) — kompaktere Sequenz, höhere Potenz; in Japan später als diagnostisches Werkzeug zugelassen.
- Hexarelin (1990er) — methylierte Variante, Phase-2-Studien für GH-Deficiency.
- Ipamorelin (1998, Novo Nordisk) — selektiv für GH-Freisetzung, kein Anstieg von Cortisol oder Prolaktin.
Parallel entwickelte Merck einen oral verfügbaren nicht-peptidischen Liganden derselben Klasse: MK-0677 (Ibutamoren). All diese Substanzen banden offenbar an denselben unbekannten Rezeptor — der in der Literatur als 'Growth Hormone Secretagogue Receptor' (GHS-R) bezeichnet wurde, weil sein endogener Ligand noch nicht bekannt war.
Der Rezeptor sucht seinen Liganden
1996 wurde der GHS-R durch Klonierung identifiziert (Howard et al., Science). Damit war klar: es gibt einen spezifischen Rezeptor, der nicht über GHRH funktioniert. Aber welcher körpereigene Stoff aktiviert ihn? Bowers' synthetische GHRPs konnten unmöglich die natürlichen Liganden sein — sie waren synthetisch designed. Die Suche nach dem endogenen Liganden lief drei Jahre.
1999 publizierte Masayasu Kojima in Tokio in Nature die Antwort: Ghrelin. Ein 28-Aminosäuren-Peptid mit einer ungewöhnlichen n-Octanoyl-Modifikation an Serin-3, isoliert aus Magen-Gewebe. Ghrelin band an den GHS-R, stimulierte Wachstumshormon-Freisetzung — und stellte sich später als zentrales Hunger-Signal heraus. Damit war die Geschichte vollständig: Bowers hatte seit 1976 synthetische Liganden für einen Rezeptor designt, dessen natürlicher Partner erst 23 Jahre später gefunden wurde.
„Wir wussten lange Zeit nicht, was wir taten. Wir wussten nur, dass es Wachstumshormon freisetzte und dass es kein GHRH war. Der Rest hat 20 Jahre gebraucht."
Was aus den GHRPs klinisch wurde — und was nicht
Trotz der elegant aufgeklärten Biologie ist die klinische Karriere der GHRPs gemischt. Ipamorelin schaffte es nicht über Phase 2/3 hinaus zur Zulassung. GHRP-2 wird in Japan als diagnostischer Test verwendet. Hexarelin wurde in Phase-2-Studien für GH-Deficiency und Herzinsuffizienz untersucht, aber nie zugelassen. Ibutamoren (MK-0677) erreichte Phase 3 bei Sarkopenie und GH-Deficiency, scheiterte aber an erhöhten HbA1c-Werten und Ödemen — Hinweise auf insulinrelevante Nebenwirkungen über die Ghrelin-Achse.
In der Anti-Aging- und Bodybuilding-Szene erlebten dieselben Substanzen ab den 2000er Jahren ein paralleles Schattenleben als Research Chemicals. Die WADA verbot GHRPs ab 2012 als Bestandteil der Wachstumshormon-Achse. Bowers selbst veröffentlichte bis in die 2010er Jahre kontinuierlich akademische Arbeiten zur GHRP-Familie.
Offene Fragen
- Warum schaffte keiner der GHRPs den klinischen Markt — Sicherheitsbedenken, mangelnde Differenzierung zu rekombinantem GH oder regulatorische Hürden?
- Welche Rolle spielt die Ghrelin-Achse über Wachstumshormon hinaus — Appetit, kardiovaskuläre Effekte, Gedächtnis?
- Lassen sich neue, ghrelin-rezeptor-spezifische Liganden mit besser-getrennten Effektprofilen entwickeln (z. B. nur GH-Freisetzung ohne Insulin-Effekte)?